Glutamina

GLUTAMINA

Fórmula

A Glutamina (GLN) é um aminoácido composto por 5 carbonos e carregando dois nitrogênios, um deles como grupamento amino e o outro como grupamento amida. A GLN é o aminoácido mais abundante no plasma humano e no pool intracelular de aminoácidos livres na musculatura esquelética e em muitos outros tecidos. Ele é um aminoácido não-essencial.

A GLN foi isolada pela primeira vez em 1883. Em 1935 Krebs descreveu sua síntese a partir de amônia e glutamato (GLT) usando rins de ratos. A partir de então diversos trabalhos desenvolvidos por este e outros pesquisadores demonstraram que a GLN tem papel central em diversas vias fisiológicas como no equilíbrio ácido-base, assim como na síntese de amino-açúcares e sua importância para o fluxo de metabólitos intraorgãos.

Hoje, além das funções já citadas, a GLN é bem lembrada pela sua importância na transferência de nitrogênio entre os tecidos, possível regulador direto da síntese e degradação de proteínas, precursora de nitrogênio para a síntese de nucleotídeos, fornece energia para células de proliferação rápida como os enterócitos e células do sistema imunológico, precursora da ureagênese e gliconeogênese renal, e de mediadores neurais como o GABA (ácido γ-aminobutírico) e o glutamato, promove a melhora da integridade e permeabilidade intestinal, aumenta a resistência a infecção por aumento da ação fagocitária, e fornece energia para fibroblastos, aumentando a síntese de colágeno.

Síntese e degradação

A GLN é a maior fonte de nitrogênio para biossíntese de muitos compostos nitrogenados tais como purinas, pirimidinas (das quais derivam as bases dos nucleotídeos e ácidos nucléicos) e outros aminoácidos, assim como é um importante combustível oxidável presente no plasma. No sistema nervoso a glutamina serve como precursor para os neurotransmissores glutamato e GABA, sendo o primeiro excitatório, estimulando receptores na membrana pós-sináptica para transmitir o impulso nervoso, e o segundo inibitório, agindo também em receptores pós-sinápticos inibindo o neurônio pós-sináptico de propagar os impulsos nervosos de outros neurônios.

A GLN pode ser produzida pelos músculos, pulmões, cérebro e possivelmente no tecido adiposo, enquanto que o seu consumo verifica-se principalmente por células do sistema imunológico, rins, intestino e, sob certas condições, tal como reduzido aporte de carboidratos, o fígado pode tornar-se um sítio consumidor de GLN.

Já o Glutamato (GLT) é bem menos prevalente que a GLN. No plasma sua concentração é de apenas 1/50 da GLN. No entanto, essa disparidade esconde a dinâmica relação de conversão existente entre um e outro, assim como o papel central do GLT como regulador e combustível para processos celulares.

O metabolismo da glutamina é regulado por duas principais enzimas: glutaminase e glutamina sintetase (GS). A primeira catalisa a conversão da GLN em GLT e amônia, e a segunda catalisa a reação inversa. A GS é encontrada no citosol produzindo GLN (através de uma amidação ATP-dependente) para a síntese de compostos nitrogenados e para a regulação de fluxos metabólicos.

A glutaminase está presente tanto em compartimentos extra (íntima associação com transportadores de GLT) como intracelulares (intimamente relacionada ao sistema de transporte de GLN).

Vale a pena citar a glutamato desidrogenase (GDH), uma outra enzima que tem um grande papel na produção de GLT (sintetiza GLT a partir de α-cetoglutarato e amônia, ou o caminho inverso).

O glutamato resultante desse processo de síntese pode tanto ser desaminado quanto transaminado, produzindo α-cetoglutarato, um intermediário do ciclo de Krebs.

Uma vez que a GLN é o aminoácido mais presente no plasma sangüíneo (20% dos aminoácidos circulantes), sua concentração neste é meio é utilizada como um dos principais parâmetros para inferir a respeito de seu metabolismo, assim como sua concentração muscular (já que este é o principal órgão responsável pela produção e liberação de GLN no plasma).

Assim, a concentração de GLN no plasma é determinada pelas taxas relativas de liberação (no plasma) e captação (do plasma) por vários tecidos. Além da musculatura esquelética o tecido adiposo também é responsável por liberar quantidades consideráveis de GLN no plasma. Os órgãos em que há mais captação são órgãos da região esplâncnica (tais como, intestino e rim), que correspondem a 40 % da quantidade de aminoácidos captados. Ao fígado e ao músculo cabe o principal papel regulatório da homeostase de GLN, porque dependendo da circunstância ambas podem alterar tanto a liberação quanto a captação do aminoácido.

Produção: Utilização:

Músculo – 70% Músculo – 45%

Adipócitos – 20% Intestino e Rim – 20% (cada)

Fígado e Pulmão – 10% (cada um) Fígado – 10%

Glutamina, estresse e envelhecimento

O GLT, como foi evidenciado anteriormente, tem uma íntima relação com a GLN e desempenha um papel chave nas reações de transaminação de diversos aminoácidos. Assim, em situações de estresse agudo (em que há liberação de glicocorticóides) ou estresse crônico (provocado por uma doença ou mesmo o envelhecimento) a demanda por GLN torna-se mais elevada.

E embora a quantidade de GLN compreenda 50% do total do pool de aminoácidos muscular a quantidade de GLN livre é insuficiente para suprir a quantidade liberada. Esse déficit é então compensado pela síntese de novo de GLN a partir de GLT e amônia num processo catalisado pela enzima glutamina sintetase (GS) uma enzima muito presente na musculatura esquelética.

Pacientes em catabolismo têm o seu sistema imune bastante comprometido e requerem uma maior mobilização de nitrogênio muscular para manter a homeostase.

Dentro de 60 horas depois de uma lesão (ou doença), os estoques de glicogênio são degradados para suprir as necessidades energéticas. Além disso, ocorre um grande afluxo de aminoácidos provenientes da musculatura esquelética. Isto resulta na depleção das proteínas musculares e aumenta a síntese de uréia, levando a perda muscular, balanço nitrogenado negativo, perda funcional de órgãos vitais e atraso na recuperação de ferimentos.

A GLN é principalmente formada na musculatura esquelética e liberada em grande quantidade durante o catabolismo, para a circulação, para ser majoritariamente captada a título de substrato energético preferencial pelos órgãos esplênicos, fígado e células do sistema imune.

Durante a velhice a musculatura esquelética é um dos principais órgãos a serem afetados. Durante esse período a massa muscular diminui, evento que pode vir acompanhado de patologias crônicas que amplificam a atrofia muscular (sarcopenia).

Além disso, a atrofia muscular leva à redução da contribuição deste tecido para o turnover protéico corporal (20% em idosos vs. 30% em adultos). Como o tecido muscular é a principal fonte de GLN para os enterócitos, os rins e o sistema imune, a redução da massa e da contribuição muscular para metabolismo protéico corporal pode implicar na inabilidade de pessoas idosas em se adaptar a situações de estresse.

Baseado em aplicações clínicas da suplementação de GLN onde observa-se sua efetividade para retenção de massa muscular em pacientes em períodos de estresse severo, Finn et al., em 2003, construíram a hipótese de que a presença de GLN via caminhos endógenos iria interromper a perda de massa magra em programas de redução de peso a partir de ingestão restrita de energia.

Estudo: atletas ingeriram poucas calorias, bastante proteína e um grupo suplementado c/ glutamina. Concluído o estudo os resultados indicaram que a ingestão de GLN não teve efeito significante sobre a quantidade de massa magra preservada ou sobre a perda de massa gorda em relação ao grupo placebo.

Portanto, o ponto crítico do estudo foi o destino da GLN suplementada. Devido a grande quantidade de glutaminase nos tecidos esplênicos é muito provável que estes tecidos tenham consumido a maior parte da GLN suplementada. Uma outra explicação para os resultados é a que o programa de redução de peso pode não ter sido suficiente para criar um déficit energético necessário para induzir um estado catabólico, no qual a suplementação com GLN seria relevante.

Suplementação de glutamina na homeostase da glic. durante e após o exerc.

Ainda não está claro se a disponibilidade de glutamina é limitante para a realização de exercício. Vários autores demonstraram que durante o exercício há um grande aumento na circulação de glutamina, sendo que ela decresce progressivamente com a execução de exercícios, podendo ser um indicador de “overtraining”.

Nas últimas décadas, cada vez mais estudos têm evidenciado uma intrínseca relação entre a glutamina e a homeostase de carboidratos. Isso devido a entrada dos carbonos da glutamina no ciclo de Krebs por intermédio do α-cetoglutarato, e por meio da gliconeogênese (produção de glicose), sendo a glutamina o principal substrato gliconeogênico do fígado, e não a Alanina, como era pressuposto anteriormente.

A glutamina tem mostrado importante relação com a utilização de glicose. Durante a realização de exercício, há um grande aumento na utilização de glicose nos tecidos, deste modo o fígado emprega-se em suprir esta demanda, disponibilizando altas taxas de glicose. Mesmo após o exercício, a produção e utilização de glicose continuam elevadas. Também começa a ser secretada insulina para facilitar a captação de glicose e reabastecer os depósitos de glicogênio, já que a insulina ativa a glicogênio sintetase, enzima responsável pela síntese de glicogênio.

Apesar de a glutamina interagir com a produção e utilização de glicose, ainda não está elucidado como ocorre este processo.

Estudo: verificar se o aumento dos depósitos de glutamina estimularia a produção e utilização de glicose durante e após o exercício. 2 grupos (msm qtd. Glicose), um solução salina e outro glutamina. Durante o período de exercício houve uma significativa queda da glicose plasmática no grupo (Sal.), que não aconteceu no grupo (Gln). Houve uma maior produção e um maior consumo de glicose no grupo (Gln) tanto durante, quanto pós-exercício. Houve aumento na produção hepática de glicose 7x maior no grupo (Gln) e 4x maior no grupo (Con), comparados ao período basal. Ocorreu um aumento significativo na taxa da gliconeogênese no grupo (Gln). Com esses dados, concluiu-se que a infusão de glutamina aumenta a produção de glicose durante o exercício, resultando em um acréscimo em sua utilização e mantendo a euglicemia.

Mas a suplementação em altas quantidades de glutamina com glicose pode desencadear efeitos indesejáveis no organismo, como a resistência periférica à ação da insulina, decorrente da produção de glicosamina pela via das hexosaminas. Nos tecidos de grande captação, como a musculatura esquelética, o principal destino da glicose é a oxidação e armazenamento na forma de glicogênio. Mas uma pequena quantidade (2 a 3%) é metabolizada através da via das hexosaminas. O papel fisiológico dessa via seria o de proteger a célula de uma captação exagerada de glicose nas situações de hiperglicemia prolongada, controlando sua captação em níveis normais. A glicosamina reduz a atividade da GLUT 4 dentro de 2 horas e decresce o recrutamento de GLUT 4 para a membrana plasmática.

Outro exemplo deste efeito está na população de obesos, onde há uma alta ingestão de lipídios em detrimento do consumo de carboidratos (eles acham que CHO é que engordam). Deste modo, ao comprometer sua ingestão de carboidratos, o obeso favorece um maior processamento de aminoácidos, que levaria a maior síntese de glicosamina, e conseqüentemente instalação da resistência periférica à ação da insulina na captação de glicose.

A glutamina pode também exercer aumento do gasto de energia e interferir na oxidação de nutrientes pós-refeição.

Estudo: 2 grupos, um sol. Gln e outro solução alanina, glicina e serina. Foram mensurados o gasto de energia (EE) e a oxidação de carboidratos e lipídios. Um dos resultados foi um maior aumento no EE nos Gln (diferença de 49%). Também houve um consumo maior de carboidratos no Gln. O grupo (Gln) teve um aumento na oxidação de lipídios. Com isso, observou-se que a suplementação com glutamina em uma dieta balanceada altera o metabolismo dos nutrientes, tendo um aumento no EE pelo aumento da oxidação de carboidratos após pouco tempo depois da refeição e oxidação de lipídios depois de 3h após a refeição.

Outro efeito da suplementação de glutamina é a inibição da proteólise causada por hormônios glicocorticóides. Em 1994 Rennie et al. estudaram a função anti-catabólica da glutamina, e propuseram que sua administração pode interferir nos efeitos catabólicos do esteróide cortisol, aumentando a síntese protéica e a formação de tecido muscular.

Estudo: grupo dexametasona (Dexa), glutamina (Gln), dexametasona e glutamina (Dexa + Gln) e controle. Eles verificaram um já esperado aumento nas reservas de glicogênio muscular nos grupos tratados com glutamina.

Glutamina e sistema imunológico

Nos linfócitos a glicose é transformada em lactato, e a glutamina segue a sua conversão a glutamato e aspartato sofrendo oxidação parcial para CO2, via processo denominado glutaminólise, essencial para o efetivo funcionamento de linfócitos e células do sistema imunológico. A taxa de proliferação de linfócitos T e B, assim como a taxa de síntese protéica, síntese de RNA, produção de IL-2 e sínteses de imunoglobulinas são dependentes de glutamina.

Após exercícios de resistência prolongados a concentração de glutamina está diminuída, e este quadro está associado a uma maior susceptibilidade do organismo a infecções, já que o fornecimento de glutamina às células imunológicas está comprometido.

O exercício exaustivo prolongado pode baixar os níveis plasmáticos de Gln, que é um importante combustível para algumas células do sistema imunológico.

Estudo: Diversas soluções foram preparadas a fim de verificar qual era absorvida com maior eficiência, ao todo foram formuladas seis soluções: controle (sol. salina), glicose 90mM (glc90), glicose-manitol (glc:man), alanina-glicose (ala:glc), glutamina-glicose (gln:glc), glutamina 90mM (gln90). O estudo pode demonstrar que a glutamina promove uma absorção de água e sódio mais potente do que a glicose, e que estes processos de absorção ocorrem em duas vias distintas, uma para a glicose e outra para a glutamina, indicando que elas não competem pelos mesmos transportadores.

O epitélio intestinal é um tecido que sofre constante renovação, e para manter o metabolismo, crescimento, função e estrutura os enterócitos utilizam a glutamina como seu maior combustível.

A glutamina também induz a resposta ao Heat Shok Protein, o que pode contribuir como uma proteção do organismo contra uma inflamação durante um stress fisiológico.

Outra forma pela qual a glutamina beneficia o sistema imune é através de seus efeitos sobre a função de barreira intestinal. Estudos com animais apontam que durante o stress, quando soluções enterais e parenterais de nutrientes são suplementadas com glutamina ocorre uma melhora na função de barreira intestinal.

Os mesmos autores apontam como potenciais efeitos benéficos da suplementação da glutamina: o aumento da síntese de glutationa (antioxidante), a manutenção da integridade da mucosa intestinal, aumento da síntese de proteínas da resposta inflamatória e preservação da função imune, visto que é a fonte energética de linfócitos e precursor de citocinas.

Assim fica evidente o papel da glutamina no sistema imunológico atuando em diversas vias de proteção do organismo, seja produzindo células **imunitárias** ou participando do seu metabolismo, seja na indução de outros processos como o HSP e queda da síntese de ubiquitina.

Conclusão: Funções

- Transferência de nitrogênio entre os tecidos - Possível regulador direto da síntese e degradação de proteínas - Precursora de nitrogênio para a síntese de DNA e RNA - Fornecedor de energia para células de proliferação rápida - Precursor da ureagênese e gliconeogênese renal - Mediadores neurais como o GABA e o glutamato - Melhora da integridade e permeabilidade intestinal - Otimização da resistência à infecção por aumentar da ação fagocitária - Redução da proteólise estimulada pelos glicocorticóides.